Steroidler

Steroidler, sürrenallerde Adrenokortikotrop hormon (ACTH) kontrolü altında kolestrol’den sentezlenen ve kana salınan hormon yapısında maddelerdir. ACTH, c-AMP ve Adenilat Siklaz üzerinden aynı zamanda bu sentez işleminde hız sınırlayıcı basamak olan kolestrolden Pregnanolon oluşumunu sağlayarak sürrenal sentezi başlatır.

Sürrenallerde Zona Glomeruloza , en dışta yer alır ve mineralokortikoidleri salgılar . Bu hormonlar genel olarak vücudun su- tuz dengesini düzenler. Bu yolakta son ürün olan Aldosteronun, sürrenal bir hormon olduğu halde salınımı ACTH’dan çok Renal Renin – Anjiotensin sistemi tarafından düzenlenir. Aldosteron salınımı , vücudun sodyum ve potasyum dengesine bağlı olarak değişir.

Sürrenal orta kısmı olan zona fasikülata’da ise insan vücudu için hayati öneme sahip glukokortikoidler sentezlenir. Zona retikülaris en içte yer alır ve DHEA gibi androjenlerin sentezi buradan yapılır. Bu hormon, kadınlarda üretilen androjenin en büyük kaynağıdır.

Tüm bu tabakalardan salınım hipotalamo – hipofizer aks tarafından kontrol edilir ; Hipothalamus’dan vücut dengesine uygun olarak günün belli zamanlarında kan düzeyi değişecek şekilde salınan Corticotrop Releasing Hormon (CRH) , Hipofiz’den ACTH salgılatarak sürrenal aktiviteyi oluşturur.

Steroid hormonlar, hedef hücrede stoplazmik reseptöre bağlanır. Reseptör- hormon kompleksi, nükleusda transkripsiyon ve protein sentezini başlatarak farklı hücre ve dokularda farklı işlevler görürler.

Glukokortikoidlerin etkileri:

1) Karaciğer ve renal aminoasit tutulumu , glukoneogenez ; yani aa ve yağlardan glukoz üretilerek kan şekerinin arttırılmasını sağlar .

Steroidler, bu özellikleri nedeniyle Kontrainsüliner hormonlar olarak bilinir.

2) Akut stres durumlarında plazma glukozunu arttırarak vücutta artan enerji ihtiyacının karşılanmasını sağlar. Adrenal yetmezliklerde endojen steroid miktarı yetersiz olduğu için strese tolerans azalmıştır.( Akut stres durumlarında salınan kortizol miktarı, normalin 10 katına kadar çıkabilmekte, bu da insan vücudunun stres karşısındaki dayanıklılığını arttırmaktadır.) Aynı zamanda kasılabilen ve vasküler tonusu belirleyen arteriollerde bir miktar vazokonstriktör etkiye sahip oldukları için kan basıncında artışa neden olurlar.

3)Steroidler, kan tablosu üzerine önemli etkileri olan maddelerdir ve günümüzde egzojen steroid tedavisi bu nedenle oldukça sık kullanılmaktadır. Steroidler, periferik kandaki nötrofil, eritrosit ve trombositlerin sayısını ve % Hemoglobin miktarını arttırırken başta lenfositler olmak üzere eozinofil, bazofil ve monositlerin sayısını azaltır. Otoimmün ve allerjik hastalıklarda, malignitelerde kan tablosu üzerine olan bu etkilerinden yararlanılır.

Steroidler, gerek T, gerekse B lenfositlerin periferik kandan lenfoid sisteme dönmesini sağlarken antijenik uyarımlar sonucu enflamasyonun başlatılmasını ; savunma sistemi hücrelerinin uyarılmasını sağlayan ve antijenle aktive hale gelmiş monositler ve lenfositlerden sentezlenip ortama salınan IL-1, IL-2, PAF, Gamma INF , TNF-alfa vb. sitokinleri bloke ederek T lenfositlerin sitotoksik T hücrelere, monositlerin makrofajlara dönüşmesini engeller.

Ayrıca steroidler, güçlü bir enzim inhibitörü olan Lipokortin’in sentezini arttırır ki; bu şekilde Fosfolipaz A2 aktivasyonunu baskılayarak enflamatuar proseste önemli işlevleri olan Prostaglandin , Tromboksan A2 ve Lökotrien sentezini önler, fagositik hücrelerde lizozomal zar stabilizasyonu artırmasına bağlı olarak fagositik fonksiyonlarda azalma oluştururlar.

3)Endokrin sistem üzerine: Egzojen verilen steroidler , hipothalamo- hipofizer aksı negatif feed -back ile bloke eder ,CRH ve ACTH salgısını azaltır , GH salgısı artar , TSH yapımı azalır.

4) Yüksek steroid dozları mide asit – pepsin salgısını arttırır , aktif ülserler meydana gelir. CNS üzerine mental- emosyonel değişiklikler olur. Gene yüksek dozlarda protein katabolizması artar ; kas güçsüzlüğü olur . Kalsiyum emilimi azalırken atılımı artar , ayrıca osteoklastik aktiviteyi de arttırdığı için ostoeporoz oluşur .Kollagen yıkımını arttırarak yara iyileşmesinde gecikme oluştururlar( Yan Tesirler)…

Steroid çeşitleri, genelde kullanım yerlerine göre özellikleri değiştirilir;

İmmünsüpresyon ve antienflamatuar etkinlik için kullanılan formlarında Na – su tutulumunu ve vücutta volüm artışını engellemek amacıyla mineralokortikoid etkinliği azaltılmış, imsüpresyon ve antienflamatuar etkinliği arttırılmıştır.

Steroid metabolizması: Kortizol, plazmada % 95 oranında kortikosteroid bağlayıcı globuline (Transkortin adı da verilen özel bir alfa-2 globulin) bağlanır.Geri kalan az miktardaki kortizol, albumin’e bağlanarak taşınır .Karaciğer’de konjugasyonla suda çözünebilir hale gelir ve renal yolla itrah edilir. Karaciğer fonksiyon bozukluklarında steroidlerin yarılanma ömrü artar.Sürrenal fonksiyonların değerlendirilmesinde 24 saatlik idrardaki metabolize olmamış kortizol miktarı RIA ile ölçülerek değerlendirilebilir.

Kullanıldıkları Yerler :

*Endokrin hastalıkların teşhis edilmesinde : Steroidlerin hipothalamus ve hipofizi baskılayarak ACTH salgısını inhibe etmeleri bu ilaçların tanı koyma amaçlı kulanılmasına olanak verir. En çok deksametazon kullanılır. Deksametazon supresyon testi ile Cushing sendromu etiyolojisi araştırılır.( Hipofizer adenom, sürrenal adenom ve diğer patolojilerin ayırıcı tanısı yapılır.)

* Addison hastalığında , primer, sekonder ve tersiyer sürrenal yetmezliklerde replasman tedavisi olarak kullanılır . Bu hastalarda kanda kortizol olmadığı için akut strese yanıt yoktur ve bu durum, hastaların hipotansiyon , hipoglisemi ve şok nedeniyle kaybedilebileceği tehlikeli bir hadisedir.

Replasman tedavisi ile vücuttaki eksik kortizol , hipothalamo- hipofizer aksın bioritmine uygun bir şekilde egzojen olarak verilir. Akut stres durumlarında ise kullanılan dozlar arttırılır. Normal kortizol salınımının ritmine uyum sağlaması için tedavide mineralokortikoid ve antienflamatuar etkinliği hemen hemen birbirine eşit olan Hidrokortizon; total dozunun 2/3 ‘ü sabah, 1/3’ü akşam verilmek suretiyle kullanılır. Hipotansiyon belirgin ise tedaviye mineralokortikoid etkinliği fazla olan Fludrokortizon eklenir.

Steroid hormon sentez yolaklarındaki çeşitli enzimlerin kongenital yokluğu nedeniyle oluşan Kongenital Adrenogenital Hiperplazi’de kortizol eksikliği nedeniyle baskılanamayan Hipofizer ACTH hormonunun miktarındaki artış sonucu sürrenal gland hücrelerinde hiperplazi meydana gelir. 21 OH’az , 11 OH’az vb diğer enzimlerin yokluğu, sentez şelalesinde bir sonraki son ürünün yapılamaması, bir önceki ara ürün miktarının ise aşırı artması sonucunu doğurur.Bu hastalıkta yapılması gereken tıpkı sürrenal yetmezliklerde olduğu gibi üretilemeyen son ürünlerin hazır olarak dışardan verilmesidir.

* Enflamasyona karşı;

Steroidler, daha önce bahsi geçen enflamasyonun tetiklenmesini önleyici etkileri nedeniyle günümüzde etkin olarak kullanılmaktadır. Özellikle Non Steroid Anti İnflamatuar İlaçlar olarak bilinen ilaçların kullanılmasına rağmen hakim olunamayan , başta romatoid artrit olmak üzere kronik enflamatuar hadiseler ve bunların akut egzeserbasyonlarının tedavisinde şikayet ve semptomların efektif bir şekilde azaltılmasında kullanılır ; fakat bu türden kronik – progresif hastalıklarda steroidler kesilir kesilmez semptomlar daha da şiddetlenir.

*Vücudumuzdaki savunma sisteminin istenmeyen yan etkilerinden biri olan allerjik reaksiyonların tedavisinde kullanılırlar . Allerjinin yüzeyel semptomlarının tedavisinde topikal olarak kullanılırken, anaflaktik şok tedavisinde I.V. yoldan adrenalinle beraber kullanılırlar.

Ağır bronşial asthma ataklarında inhale beta mimetiklerin yanısıra özellikle geç faz zararlanmayı azaltmak amacıyla inhale steroid formları kullanılır.(Betametazon dipropionat , aerosol preparatları.) İnhale formların etkisiz kaldığı status asthmatikus gibi durumlarda steroidler I.V. enjeksiyon veya infüzyon olarak ( Prednizolon vb.) verilir.

* Otoimmün hastalıklar:

Sistemik sklerozis dışındaki bağ dokusu hastalıklarında (Sistemik Lupus Eritematozis, Poliarteritis Nodosa, dermatomiyozitis , vaskülitler v.s). iyi sonuçlar alınır. Başlangıçta semptomlar düzelene kadar yüksek dozda ( 1mg/kg veya daha fazla ) kullanılır, sonra doz tecriden azaltılır.

*Cilt ve göz hastalıkları: Allerjik dermatitler, kontakt dermatitler, intertrigo, cheloid, alopecia areata, seboreik dermatit, liken sklerozis vb. hastalıklarda topikal olarak , Pemfigus, eksfoliatif dermatit gibi ciddi hastalıklarda ise sistemik uygulanırlar. Cilt üzerine uzun süreli uygulamalarda atrofi meydana gelebilir. Allerjik konjonktivit, blefarit’te lokal formları uygulanır . Lokal uygulama göz içi basıncını arttırabilir, viral hastalıklarda ve skar dokusu üzerine uygulanmamalıdır.

*İmmünsupresif olarak :

Steroidler, immün sistemin ; organizma aleyhine çalıştığı bazı durumlarda (organ transplantasyonu sonrası allograft reddini önleme de, aplastik anemi , minimal lezyon hastalığı, membranöz glomerulonefrit, serum hastalığı, Otoimmün hemolitik anemiler, İ.T.P…) baskılanmasında primer olarak ve yüksek dozlarda kulanılan ilaçlardır. Bazen immünsüpresif etkinliği arttırmak için sitotoksik bir ilaç olan Siklosporin ile kombine edilir. En çok kullanılan Prednizon’dur.Tedavi başlangıcında 6 – 10 hafta kadar 3 – 5 mg/ kg/ gün ( erişkin dozu: 200 – 400 mg/ gün ) dozunda oral olarak verilir, sonra doz azaltılır ( 40 mg) ve gün-aşırı tedaviye geçilir, gerekirse yanına sitotoksik bir ilaç ilave edilir.Pulse ( darbe ) tedavi : Gün aşırı tedavide iki günlük dozun sabah erken vakitlerde ( sabah saat 7 ile 8 arası ) I.V. infüzyonla verilmesi .

* Antineoplastik olarak kemoterapi protokollerinde yer alırlar. Özellikle periferik kanda lenfosit öncüllerinin çok fazla arttığı lösemi’lerde steroidlerin , periferde lenfosit sayısını azaltıcı etkisi nedeniyle kullanılır.

*Diğer: Vital fonksiyonların tehlike altına girdiği durumlarda; Septik şokta, Addison krizinde yüksek dozlarda ( 300 mg Hidrokortizon I.V. inf. , gerektiğinde tekrarlanarak) kullanılır. Posttravmatik durumlarda , kafa içi basınç artışı sendromunda , beyin ödeminde , nöron stabilizasyonu ve dayanıklılığının arttırılmasında kullanılır.

Aspirasyon pnömonisi, toksik ve irritan gaz inhalasyonu veya başka nedenlerle oluşan pulmoner ödemin tedavisinde,( ARDS).

Çeşitli nedenlerle ( malignite, Granülomatöz hastalıklar, hiperparatiroidizm …) oluşan hiperkalsemi tedavisinde,

Akut Romatizmal Ateş ‘de kardiyak tutulum olduğunda,Good – Pasture sendromu , Oto immun hepatit, sklerozan kolanjit, Miastenia gravis, enflamatuar barsak hastalıkları, ağır bakteriyel enfeksiyonlarda organ hasarını azaltmak amacıyla kullanılırlar.

YAN ETKİLER:

Kortikosteridlerin uzun süre ve yüksek dozda kullanılması çok sayıda ve ciddi olabilen yan tesirlerin oluşmasına neden olur. Bunlardan en önemlisi İyatrojenik Cushing Sendromu’dur. Klasik olarak aydede yüzü, buffalo hörgücü, sentrpedal yağlanma ( ince ekstremiteler, geniş gövde) , yüksek doz kortikosteroidlerin vücuttaki yağ yerleşim düzenini bozmasına bağlıdır. Mineralokortikoid etkinliğin artması, Na – su retansiyonu , intra – ekstravasküler volümde artış, hipertansiyon ve ödeme neden olur . Steroidlerin kollagen yapımını bozması , yıkımını arttırması nedeniyle ciltte atrofi, strialar, yara iyileşmesinde gecikme, telenjiektaziler , küçük travmalarla bile ekimozlar meydana gelir.Androjen hormon miktarındaki değişmeler nedeniyle jinekomastia, hirsutizm, akneler oluşur. Steroidlerin kemik metabolizmasına olan yan tesirleri nedeniyle osteoporoz olur, kalsiyum atılımı artar, emilimi azalır.Aşırı miktarlardaki kortizol, protein katabolizmasını arttırarak myopati, kaslarda güçsüzlük ve atrofi yapar .Mide asit salgısı artar, peptik ülserler meydana gelir, glukoneogenez ve glikojenoliz artar, kan şekeri yükselir, sekonder Diabetes Mellitus gelişir .

Kortikosteroidler, immüniteyi baskıladıkları için enfeksiyonlara yatkınlık artar; özellikle hücresel immünitenin baskılanması, viral ve fungal enfeksiyonların gelişmesini kolaylaştırır. Tüberküloz alevlenmesi olabilir.Bunun dışında diğer bakteriyel patojenlerle oluşan enfeksiyonlarda da sepsis gelişme riski artar.

Uzun süre steroid kullanımı psişik bozukluklar yaratabilir; kişilik değişiklikleri, psikozlar hatta steroidin ruhsal eksitatör etkisi nedeniyle bağımlılık yapabilir.

Çocuklarda uzun süre ve yüksek dozda kullanılması büyümeyi durdurur. Gün aşırı uygulamayla bu sorun bir ölçüde asgariye indirilebilir.

Egzojen steroidler, aldosteron benzeri etkinlik gösterirler; Na – su retansiyonu, hipertansiyon ve ödemlere yol açması yanında eğilimli hastalarda konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkartabilir.Aldosteronun Potasyum atılımını arttırma etkisi de olduğu için şiddetli Hipokalemi sonucu motor güçte azalma , paralitik ileus, aritmiler ve kardiyak diastolik asistoli olabilir.Ortaya çıkan ödem tablosunun tedavisinde diüretik kullanırken hipokalemik etkinliğe dikkat edilmeli; gerekirse potasyum replasmanı yapılmalıdır.

Diğer yan tesirleri; lokal uygulandıkları gözde korneal ülser, glokom, katarakt ve viral enfeksiyonlarda alevlenme yapabilirler. İntra- kranial basınç artışı, hiperkoagulabilite, Tromboza eğilim, konvülziyon yapar, Ateroskleroz’u hızlandırırlar.

Sağlıklı günler dileğiyle..

Prof. Dr. Cengiz Kırmaz